Après avoir résolu sa première affaire, Enola Holmes (Millie Bobby Brown) suit les traces de son illustre frère Sherlock (Henry Cavill) en ouvrant sa propre agence, mais découvre vite que la vie de détective privée n'est guère facile quand on est une femme. Résignée à accepter la dure réalité du monde des adultes, elle s'apprête à fermer boutique quand une vendeuse d'allumettes sans le sou lui propose sa première mission officielle : retrouver sa sœur disparue. Mais l'affaire se révèle bien plus déroutante que prévu et Enola découvre un autre Londres plein de dangers, depuis des usines sinistres et des salles de music-hall colorées jusqu'aux plus hauts échelons de la société, et à l'adresse du 221B Baker Street elle-même. Alors qu'une conspiration explosive se dessine, Enola doit faire appel à ses amis (et à Sherlock lui-même) pour élucider ce mystère. Plus que jamais, la relève semble assurée !