L'agent John Doggett (Robert Patrick) occupe de plus en plus le devant de la scène, tandis que Scully (Gillian Anderson) devient une croyante. La grossesse de Scully demuere le fil rouge à travers l'histoire. Skinner (Mitch Pileggi), dont la présence est plus marquée et qui participe aux recherches de l'agent Mulder qui a été enlevé. Les fans inconditionels se réjouiront de voir surgir le sinistre Krycek et de la réapparition de la première personne enlevée de la série. De nouveaux personnages viennent renforcer la série dont notamment l'agent spécial Monica Reyes (Annabeth Gish). Les recherches s'orientent vers un homme qui remonte le temps, une contamination dans le métro, et sur des créatures qui ressemblent à des chauve-souris et des limaces...