« Je m’appelle Robert Neville. Je suis un survivant et je vis à New York. S’il y a quelqu’un là-bas … qui que ce soit. S’il vous plait, écoutez-moi. Vous n’êtes pas seul. » Robert Neville (Will Smith) est un brillant scientifique, mais lui non plus n’est pas parvenu à contenir le terrible virus implacable, incurable et fabriqué par l’homme. Immunisé pour une raison inconnue, Neville est aujourd’hui le dernier survivant humain dans ce qui reste de New York, voire le seul survivant au monde. Pendant trois ans, sans relâche, il envoie quotidiennement des messages radio, cherchant désespérément à savoir s’il y a d’autres survivants quelque part ailleurs. Mais il n’est pas seul. Des victimes mutantes du fléau - Les Infectés - sont tapis dans l’ombre... surveillant Neville dans le moindre de ses mouvements … attendant qu’il commette une erreur fatale... Neville se sent investi d’une ultime mission, peut-être la dernière chance de l’humanité : trouver le moyen de contrecarrer les effets du virus en utilisant son propre sang immunisé. Mais il sait qu’il est largement minoritaire …et qu’il lui reste très peu de temps.